Hesham Sadek: “El lado traslacional de la medicina no puede existir en el espacio, tiene que haber una plataforma sólida de ciencia básica”

Hesham A. Sadek es catedrático del Departamento de Medicina Interna del Centro Médico UT Southwestern y Director Asociado del Centro de Ciencia y Medicina Regenerativas. Sadek se licenció en medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Ain Shams de El Cairo (Egipto) y se doctoró en fisiología y biofísica en la Universidad Case Western Reserve. La investigación del Dr. Sadek se centra en la regeneración cardiaca. En concreto, él y su equipo están interesados en identificar métodos para activar mecanismos endógenos de regeneración cardiaca en humanos. Entre otros muchos galardones, en 2015 recibió el Premio al Investigador Establecido de la Asociación Americana del Corazón (AHA). Sadek ha participado en el programa Investigadores Visitantes de la fundación del Grupo Catalana Occidente, Fundación Jesús Serra.

¿Cree que usted verá durante su vida la regeneración del corazón?

Llevo trabajando en esto desde que empecé en mi laboratorio independiente hace unos 16 años. En primer lugar, tenemos que tener en cuenta cuál es el problema con la regeneración: si la piel se lesiona, y la herida no es demasiado profunda, se cura completamente sin dejar cicatriz. Sin embargo, los mamíferos carecen de esta capacidad en la mayoría de los tejidos, excepto, por ejemplo, el hígado. Pero en general, la mayoría de los tejidos y los músculos, si se cortan, no vuelven a crecer, mientras que en otros organismos como el pez cebra u otros vertebrados se puede cortar una extremidad y va a crecer de nuevo.

Uno de los primeros descubrimientos que hicimos hace unos 12 años fue que los mamíferos recién nacidos pueden regenerar completamente su corazón sin dejar cicatrices, pero solo durante los primeros días de vida. Ahora ya sabemos que, en determinados escenarios, es posible la regeneración porque hay un programa para ello, pero que, no sabemos por qué, se detiene. Es decir, sabemos que hay una puerta, que ahora está cerrada, pero que existe. Por eso digo que es más sencillo ahora, porque, en lugar de decir cómo puedo regenerar algo que nunca se regeneró, ahora la pregunta es: ¿por qué se activa pero se detiene más tarde?

En estos momentos estamos tratando de encontrar la respuesta a esta cuestión. Hemos encontrado ciertos aspectos que resultan claves en la pérdida de esta capacidad. Cuando los modulamos podemos prolongar esa ventana de regeneración, podemos reactivarla en el adulto; hemos descubierto dos fármacos que se dirigen a estos puntos nodales que detienen este proceso.

Por eso creo que personalmente veré regenerar el corazón en algún momento de mi vida, ya que, una vez que hemos identificado este mecanismo, podemos intentar atacarlo con terapia génica, con fármacos reutilizados, con nuevos fármacos... Hay muchas formas de hacerlo.

Pienso que se llevarán a cabo ensayos clínicos en diversas etapas de regeneración cardiaca. Tal vez los primeros 20 o 30 no tendrán éxito, pero al final se logrará. La tecnología está ahí y la ciencia avanza de forma constante.

¿Es esta la única manera de renovar el corazón?

La mayoría de las ponencias que se presentaron durante la CNIC Conference se centraron en el ciclo celular de los cardiomiocitos. Los cardiomiocitos son las células musculares que contraen el corazón y que no se dividen cuando somos adultos. Nuestro trabajo, y el de otros muchos laboratorios, es conseguir que estas células se dividan.

Nosotros trabajamos fundamentalmente en dos vías para la regeneración de músculo cardiaco: una de ellas es la división de las células del músculo cardiaco y la otra es administrar cardiomiocitos extrínsecamente.

Sabemos que hay células que pueden hacer latir las células del corazón: se trata de las células madre pluripotentes inducidas (IPS). Shinya Yamanaka, científico japonés que ganó el Premio Nobel de Medicina en 2012, descubrió el potencial de estas células. Por ejemplo, a partir de una célula de la piel se pueden obtener células embrionarias al reprogramarlas.

Una vez que se descubre que es posible convertir estas células embrionarias en cualquier tipo de célula, tenemos la posibilidad de fabricar cardiomiocitos en el laboratorio para transfundirlos al paciente.

En la misma línea, se pueden expandir estas células, se obtienen células cardiacas que laten y se pueden devolver a un paciente que no tiene células cardiacas porque han muerto de un ataque al corazón o de una infección vírica.

En mi opinión, estas son las dos vías principales para la regeneración cardiaca: o bien se obtienen verdaderas células cardiacas, cardiomiocitos, probablemente a partir de células IPS o de células reprogramadas, o bien se hace que las células endógenas del corazón se dividan para reparar el defecto.

¿Qué tienen algunos animales que mantienen esa capacidad de regenerarse a lo largo de su vida?

Cuando publicamos este primer artículo sobre el corazón de ratón recién nacido lo modelamos basándonos en el pez cebra. El modelo original del pez cebra se publicó en 2002 y se demostró que, si se corta un trozo de su corazón, este se regenera espontáneamente. Esa es la base del modelo de regeneración.

Se llevarán a cabo ensayos clínicos en diversas etapas de regeneración cardiaca. Tal vez los primeros 20 o 30 no tendrán éxito, pero al final se logrará. La tecnología está ahí y la ciencia avanza de forma constante

¿Se sabe por qué esta capacidad no se desactiva como sí ocurre en los mamíferos?

Hay muchas teorías. Una de ellas es la oxidación, y esta es una de las cosas que estamos trabajando con el CNIC. El nivel de saturación de oxígeno de un mamífero nonato en el útero es la mitad de lo que estamos respirando ahora: la sangre del feto tiene aproximadamente un 50% de saturación frente al 100% que estamos respirando ahora.

Pero, tan pronto como se nace, con la primera respiración se activa la respiración pulmonar. Eso supone un choque de oxígeno al sistema. Pensamos que este choque de oxígeno es una de las razones por las que los mamíferos pierden su capacidad de regenerar tejidos. Por ejemplo, si nos fijamos en el pez cebra, este tiene un solo ventrículo, lo que significa que siempre está mezclando su oxígeno y la saturación es muy baja.

Otra cosa es también la cantidad de carga mecánica que hay que soportar. Nosotros y otros grupos hemos demostrado que, a mayor carga mecánica, más trabajo necesitas hacer. Es como una tormenta perfecta, tienes oxígeno y luego tienes cargas, así que necesitas usar ese oxígeno para producir energía porque necesitas bombear con potencia. El pez cebra no tiene mucha demanda, no tiene mucho oxígeno, lo que podría ser una razón por la que puede seguir teniendo esta capacidad de regeneración.

¿De dónde le viene la vocación científica?

Estudié medicina en Egipto e hice algunas estancias de verano en Europa como estudiante de medicina. Al final me marché a Estados Unidos a investigar y me fascinó el hecho de poder descubrir algo que afectara a la vida de los pacientes. Como médico, es muy importante tratar a los pacientes y tratar de resolver sus dolencias. Pero descubrí que había un paso previo, había personas investigando para que los médicos tengan la información sobre cómo tratar una enfermedad o sobre cómo diseñar un fármaco. Y decidí formar parte de esa etapa en la que se descubre algo que puede ayudar a los pacientes y a desarrollar terapias.

¿Cree que es este un punto clave para que los investigadores entiendan que lo que están estudiando va a beneficiar a la población en general?

Considero que la formación médica es esencial para tener esa mentalidad. Ahora bien, muchos de los medicamentos y de los conceptos en los que se basa la terapéutica fueron descubiertos en estudios científicos que no tienen nada que ver con humanos. Por ejemplo, muchos de los genes que conocemos se descubrieron en la mosca de la fruta, y estos estudios son ciencia básica pura. El lado traslacional de la medicina, que es donde alguien como yo entra e intenta desarrollar una forma de manipular el gen para tratar la enfermedad, no puede existir en el espacio, tiene que haber una plataforma sólida de ciencia básica muy pura que realmente no tenga nada que ver con la medicina clínica y la traslación.

El científico traslacional no va a encontrar el gen que tiene que manipular para resolver una enfermedad a menos que alguien lo haya descubierto. Así pues, el descubrimiento de genes, la comprensión de los mecanismos de comunicación entre células y de división celular es pura biología. Quiero decir que, sin la primera mitad de la historia, alguien como yo no tendría nada que estudiar.

La ciencia básica y la aplicada son esenciales. Institutos como el CNIC, por ejemplo, con biología básica, biología celular, animales pequeños, animales grandes y medicina clínica, son los centros más adecuados, porque coexisten los investigadores que descubren las bases, otros como yo que lo traducen en un fármaco y los clínicos que aplican el conocimiento a un paciente. Es difícil tener ese continuo en un solo lugar, obviamente, pero ese sería el objetivo final.

La esperanza es tener esa conexión como se hace en el CNIC y otros centros, pero desafortunadamente en todo el mundo todo está fragmentado. Quiero decir que cada científico estudia lo que le interesa. Afortunadamente, gracias al intercambio de ideas a través de conferencias, etc. entendemos lo que hacen otros investigadores y comprendemos que puede servirnos para nuestra investigación. No puedo decirte cuántas veces he ido a conferencias donde no entendía el título pero que, a largo plazo, me han sido de gran utilidad. Creo que es aquí donde la ciencia se vuelve muy interesante, porque no sabes cómo se establecerá la conexión o cómo será de relevante para ti.

¿Qué opina de la beca de la Fundación Jesús Serra?

La beca me ha permitido establecer nuevas relaciones en el campo de la investigación que de otra manera no hubiera podido. Colaboro con dos programas en el CNIC: el programa de regeneración y el programa de insuficiencia cardiaca. Con el primero, en el CNIC estamos desarrollando una línea de diseño de fármacos para identificar nuevos medicamentos que induzcan la regeneración cardiaca. Ya tenemos un par de candidatos que están a punto de testarse en ensayos clínicos.

En cuanto al programa de insuficiencia cardiaca, estudiamos las mutaciones genéticas presentes en algunos niños y familias que debilitan el corazón o, por ejemplo, qué ocurre con los atletas que mueren en el campo de baloncesto o de fútbol. Todos ellos suelen tener una mutación genética en el corazón que provoca arritmias. Dichas mutaciones son muy raras y, por lo general, no hay tratamientos para ellas.

Estamos tratando de determinar la magnitud de estas mutaciones en España y en Europa. Confiamos en desarrollar una base de datos más grande. La idea es desarrollar un tratamiento específico para cada mutación reutilizando fármacos disponibles y que son baratos. A veces, el efecto secundario de un fármaco se debe a que ataca otra diana que se supone que no debería atacar. La ventaja de esto es que los medicamentos están ya disponibles.