Mauro Giacca: “Existe una tremenda necesidad de obtener la regeneración cardiaca”

El Dr. Giacca es director de la Facultad de Medicina y Ciencias Cardiovasculares y Metabólicas y profesor de Ciencias Cardiovasculares en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Vida del King’s College de Londres y presidente de la sección europea de la Sociedad Internacional para la Investigación del Corazón (ISHR). Además, es fundador de Forcefield Therapeutics y Heqet Therapeutics, dos nuevas empresas que desarrollan productos biológicos cardiovasculares, y cofundador de Purespring Therapeutics.

Médico de formación, es considerado un experto en la generación de vectores virales para aplicaciones cardiovasculares y el desarrollo de nuevos productos biológicos para la reparación y regeneración cardiaca en pacientes con infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Su grupo ha logrado regenerar tejido cardiaco tras el daño sufrido después de un infarto. También tiene un gran interés en la biología molecular de la infección por VIH-1.

Su equipo ha conseguido regenerar tejido cardiaco tras el daño sufrido después de un infarto. ¿Cuál fue la clave?

Lo que hicimos es un amplio cribado con moléculas que parecen funcionar, aunque no hemos podido comprender qué es lo que pasa realmente. Empezamos a probar en cardiomiocitos múltiples tratamientos a ver cuál funcionaba. Disponíamos de distintos tratamientos capaces de promover la proliferación cardiaca y los más prometedores eran los microARN. ¡Y funcionaban en ratones y cerdos! El problema es que nuestra idea no se puede aplicar en pacientes, debido a la vía de administración. Ahora usamos como vectores partículas virales que contienen el ARN, que es la misma tecnología que se ha empleado para las vacunas para el COVID de Moderna y Pfizer. Y seguimos buscando la partícula perfecta para el corazón.

La forma en la que vemos nuestra aproximación es la siguiente: un paciente con un infarto es tratado en el hospital con el catéter para liberar la arteria ocluida (la causa del infarto) y permitir el flujo sanguíneo. Y al mismo tiempo que se hace eso, o pocos días después, la idea es inyectar en la arteria coronaria estas partículas lipídicas con el ARN para que promuevan la proliferación de los cardiomiocitos existentes y lograr así la regeneración.

Sabemos que no se obtendrá una regeneración total, ya que esta está en relación con el tamaño de la lesión, pero, aunque solo funcionara un 30%, 40% o 50%, siempre habría un beneficio clínico.

¿Hablamos entonces de regeneración parcial del corazón?

No es nuestra idea, ya que la queremos total. Pero no es como en el cáncer, donde hay que matar a todas las células tumorales, porque, si dejas una libre, el cáncer se reproducirá. En el corazón, aunque la terapia no sea totalmente efectiva, el beneficio clínico se produciría.

¿Será entonces posible regenerar el corazón después de un infarto en el futuro?

Por supuesto; no estamos muy lejos de lograrlo. Además, existe una tremenda necesidad de obtener la regeneración cardiaca. Tal y como yo lo veo es muy sencillo. Sabemos que las células cardiacas, los cardiomiocitos, pierden su capacidad de proliferar después del nacimiento. Hay datos que nos muestran que una persona con 70 años tiene al menos el 50% de las células cardiacas con capacidad de regenerarse que tenía en el momento de su nacimiento. Es decir, la capacidad de regenerar el corazón a lo largo de la vida es mínima, y clínicamente irrelevante. Ello quiere decir que cuando una persona sufre una enfermedad cardiaca, como un infarto, y una parte del corazón se necrosa o muere, no hay forma de recuperar las células cardiacas perdidas. Y esto ocurre por la incapacidad de las células de regenerarse. Esta situación no es muy diferente de lo que ocurre en otros órganos, como en el cerebro. Nacemos con una cierta cantidad de neuronas, pero la capacidad de proliferar de estas células es inexistente. Y vamos perdiendo neuronas a lo largo de nuestra vida, por lo que no es de extrañar el aumento de enfermedades asociadas a la demencia a medida que la esperanza de vida se incrementa. Y lo mismo ocurre con la vista o la audición; las células de estos órganos tampoco pueden proliferar.

Nos encontramos con que no tenemos tratamiento para ninguna de estas patologías, demencia o enfermedad cardiovascular, pero tampoco para la diabetes, la vista o la pérdida auditiva, porque no sabemos cómo regenerar las células.

Yo les digo a los médicos que les digan a sus pacientes que cuando nacen reciben un regalo en forma de estas células y, cuanto mejor las cuiden, mejor vivirán.

Pero, en mi opinión, la regeneración cardiaca parece ser más sencilla que la del cerebro. En esta, no solo es necesario generar nuevas neuronas, sino que estas fabriquen las mismas conexiones en el cerebro. Y eso es realmente complicado debido a que las neuronas están muy especializadas para hacer determinadas funciones, como controlar el movimiento. Es realmente complejo.

Sin embargo, en el caso del corazón es más sencillo. Y diferente. Las células cardiacas son más simples que las neuronas. Son células mecánicas que pueden integrarse de forma relativamente sencilla con las células residuales del músculo cardiaco para regenerar el corazón. Aquí nos encontramos con el problema de que el corazón no tiene células madre que se puedan activar.

Existen dos formas de intentar la regeneración del corazón. La primera es producir las células en el laboratorio e implantarlas posteriormente al paciente y la segunda es convencer a las células cardiacas del corazón para que proliferen

¿Cuáles son los abordajes que están actualmente en marcha?

Existen dos formas de intentar esta regeneración. La primera es producir las células en el laboratorio e implantarlas posteriormente al paciente y la otra es convencer a las células cardiacas del corazón para que proliferen. Las dos opciones son fronterizas.

Sabemos cómo producir células cardiacas a partir de células madre. Después de un infarto perdemos, al menos, 1.000 millones de células cardiacas. Hay tres estudios clínicos que están generando cerca de estos 1.000 millones de células cardiacas en el laboratorio para implantarlas en el lugar de la lesión cardiaca. El problema con esta aproximación es que las células generadas se encuentran en un fase muy embrionaria y tienen dificultades para comunicarse con las del paciente. No tienen las mismas conexiones.

Ahora se está tratando de madurar estas células para que puedan comunicarse mejor. Pero hemos visto con este tratamiento en los ensayos en laboratorios que en las primeras tres semanas se producen arritmias fatales.

La otra posibilidad es, a partir de estas células madre, en vez de implantarlas directamente en el paciente, crear en el laboratorio una especie de tejido cardiaco, con capacidad contráctil, para después implantarlo en el corazón mediante cirugía. Esto se está haciendo en dos laboratorios en Alemania y se está probando en ocho pacientes en Göttingen. Pero se trata de un procedimiento muy complicado y costoso, además de muy difícil de trasladar a la clínica de forma rutinaria.

La idea más atractiva es convencer a las células cardiacas residuales para regenerarse. Sabemos que algunos animales, como la salamandra o el pez cebra, son capaces de regenerar su corazón, o incluso ratones o cerdos neonatales. Es decir, es posible.

Hay un caso anecdótico de un niño en Viena que sufrió un infarto cardiaco al poco de nacer, algo extremadamente poco frecuente. El niño fue tratado con la tecnología más sofisticada para tratar el trombo, pero el daño en el corazón ya estaba hecho. Sin embargo, fue seguido durante años con pruebas de imagen de resonancia magnética y se vio que, sorprendentemente, tenía un corazón totalmente sano. Se había regenerado totalmente, algo que nunca se había visto antes. (El estudio se publicó en Circulation Research).

Entonces, hay una razón por la que no ocurre en los adultos. En los ratones sabemos que la ventana para que se produzca la regeneración es de dos o tres días. En humanos pensamos que es mayor, probablemente meses.

¿Se sabe qué ocurre para que se produzca esta reprogramación en las células?

Este es uno de los misterios más fascinantes, aunque tenemos algunas hipótesis. Por ejemplo, sabemos que el nacimiento es uno de los momentos más traumáticos para un organismo vivo. Antes, todo es sencillo en el vientre de la madre. El corazón del recién nacido, fuera de la madre, tiene que empezar a bombear la sangre sin la ayuda del corazón de la madre para así hacerla circular a todos los órganos. Además, al contrario que antes del nacimiento, cuando el corazón está muy lejos de los pulmones y recibe sangre con poca cantidad de oxígeno, al nacer el corazón se conecta a los pulmones, con lo que la sangre contiene mucho más oxígeno.

Existen evidencias de que hay cambios hormonales. Probablemente haya una combinación de eventos que dice al corazón que deje de dividirse y que se haga más grande porque tiene que empezar a trabajar. La idea es entender estas señales para revertirlas.

Su grupo, además de en la regeneración tras un infarto, también trabaja en la prevención del daño que produce un ataque cardiaco. ¿Cómo?

Otra de nuestras aproximaciones es, en vez de regenerar los cardiomiocitos, prevenir el daño. Hemos descubierto tres proteínas que son capaces de detener la muerte de las células cardiacas después de un infarto de miocardio. Creemos que su uso en un paciente que ha sufrido un infarto en las primeras 24 o 48 horas, incluso en la ambulancia, puede evitar la muerte de los cardiomiocitos. Se trata de inyectar la proteína en la vena para bloquear la muerte de los cardiomiocitos.

Así, en una situación ideal tendríamos diferentes alternativas: primero, el uso de las proteínas para evitar la muerte de las células cardiacas y, posteriormente, tratar de regenerar el corazón con el microARN. Prevenir la muerte y regenerar. Es muy ambicioso.

Usted es médico de formación. ¿Cree que un buen investigador biomédico debe tener vocación de servicio al paciente?

Para ser honesto, tengo que reconocer que cuando decidí estudiar Medicina lo hice con la idea de dedicarme a la investigación, aunque en aquellos momentos no tenía mucha idea de lo que era la carrera científica y mi imagen era un poco romántica. De hecho, no he realizado mucho trabajo clínico con pacientes, pero creo que es muy beneficioso para los investigadores tener un lenguaje común con los clínicos. Tener esa base clínica hace mucho más sencillo trasladar la investigación básica al paciente. Por supuesto que queremos saber muchas cosas, mecanismos, genes reguladores, proteínas, pero también queremos desarrollar terapias que beneficien al paciente.