Bradlee Heckmann: "La pandemia ha abierto los ojos a la comunidad médica a una enfermedad ignorada: el síndrome de fatiga crónica"

Bradlee L. Heckmann es biólogo y neuroinmunólogo estadounidense en el Byrd Alzheimer’s Center y el Health Neuroscience Institute de la Universidad del Sur de Florida (USF) y profesor asistente de medicina molecular en el USF Health Morsani College of Medicine. Las investigaciones actuales del Dr. Bradlee Heckmann se centran en la modulación de la neuroinflamación como enfoque terapéutico para tratar enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer, y el papel de la maquinaria de autofagia en este contexto. Además de sus cargos académicos, Heckmann es cofundador científico y director científico de Asha Therapeutics, una compañía farmacéutica de biotecnología con sede en Tampa (Florida) que explora terapias novedosas para la neurodegeneración y la neurooncología para una variedad de enfermedades, incluidas la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica/Long COVID.

¿En qué situación se encuentra la neuroinmunología?

Lo que a mi laboratorio nos interesa y fascina es la función del sistema neuroinmune. En realidad, cuando se trata de enfermedades humanas, sabemos que la inflamación puede ser beneficiosa: protege nuestro cuerpo contra la invasión de patógenos, infecciones. Incluso posiblemente en el sistema nervioso central (SNC) nos defiende frente a cosas como las placas de la proteína amiloide en la enfermedad de Alzheimer, contra la isquemia y un accidente cerebrovascular.

Pero mi laboratorio está realmente interesado en ampliar la comprensión de cómo ese proceso es controlado mecanísticamente. Ha sido en los últimos 10 años cuando todo este interés en la neuroinmunología ha empezado a dar sus frutos en la ciencia y la medicina, y nos ha llevado a pensar que la inmunidad en el cerebro y la función del sistema inmune están reguladas por una célula llamada microglía.

Pero ahora, con el trabajo de toda una serie de investigadores, estamos aprendiendo que el sistema inmunológico del cerebro no es lo que una vez pensamos que era, no se encuentra tan separado del resto del cuerpo como creíamos. Hemos visto que existe una gran interacción entre el sistema inmune periférico y nuestro sistema nervioso central, lo que supone un verdadero cambio en nuestra comprensión de cómo vemos la regulación de las respuestas inmunes en el cerebro.

Nuestro laboratorio, y por supuesto muchos otros en todo el mundo, está realmente interesado en comprender los detalles de cómo se regula la inmunidad en diferentes escenarios y distintos estados de enfermedad, así como en la fisiología normal, con la esperanza de ser capaces de diseñar futuras vías terapéuticas para enfermedades que van desde la neurodegeneración a otras como el accidente cerebrovascular.

¿También el alzhéimer?

Nuestro laboratorio tiene los recursos necesarios para estudiar una variedad de patologías o modelos de enfermedad y estar en la cúspide entre la ciencia básica y la investigación gracias a formar parte del Instituto de Neurociencia de la USF.

La enfermedad de Alzheimer es lo que ha sido nuestro pan de cada día. En colaboración con otros grupos, hemos identificado y caracterizado una vía de endocitosis asociada a LC3.

Además del alzhéimer, más recientemente hemos estado trabajando en otras áreas, como el contexto funcional de accidente cerebrovascular, así como en la resolución de las infecciones bacterianas y virales.

Y forzados de alguna manera por la pandemia, hemos empezado a investigar los mecanismos ligados al COVID, especialmente al long COVID o COVID persistente, y cómo afectan al cerebro.

Más del 70% de los pacientes que han sido infectados por el SARS-CoV-2 y han pasado la enfermedad han prolongado los síntomas o han tenido una reaparición esporádica de los síntomas a lo largo de los últimos meses o años. En muchos casos, esto se ha convertido en lo que se denomina long COVID, cuyos síntomas van desde dolor muscular continuado, niebla mental, incapacidad para funcionar a un nivel lógico y, por supuesto, fatiga. Queremos saber por qué está ocurriendo esto, qué mecanismos están implicados, si en la mayoría de los casos no existe infección.

Estamos aprendiendo que el sistema inmunológico del cerebro no es lo que una vez pensamos que era, no se encuentra tan separado del resto del cuerpo como creíamos. Hemos visto que existe una gran interacción entre el sistema inmune periférico y nuestro sistema nervioso central, lo que supone un verdadero cambio en nuestra comprensión de cómo vemos la regulación de las respuestas inmunes en el cerebro

Hablando del alzhéimer, ¿cree que será posible disponer de vacunas preventivas para evitar la progresión de la enfermedad, especialmente en las personas de mayor riesgo?

Creo que hay dos respuestas a esta pregunta. La primera es con respecto al riesgo genético. Sabemos que el APO E4 es el factor de riesgo más predominante para lo que típicamente nos referimos como la enfermedad de Alzheimer esporádica, que surge en las fases más tardías de la vida. El alzhéimer esporádico representa más del 80% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En este sentido, el advenimiento de tecnologías de edición de genes, como el CRISPR CAS 9, y otras tecnologías de edición de genes, a medida que van madurando y van abordando las cuestiones éticas asociadas con la modulación de su genoma, es muy probable que en los próximos 10 a 20 años podría ser un enfoque viable para la reparación de las deficiencias genéticas o polimorfismos de un solo nucleótido, mutaciones que aumentan los factores de riesgo, no solo en APO E4, sino también en genes que se relacionan con esta enfermedad.

Holísticamente, considero que en los próximos 10 a 20 años podemos llegar a un enfoque para hacer frente a la enfermedad antes de que aparezca.

El otro aspecto de esa pregunta es el hecho de que hay tantas variables, especialmente en la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer y la patogénesis de la enfermedad, que hacen difícil precisar si dirigirse selectivamente a esas mutaciones, por ejemplo, realmente disminuirá el riesgo, porque el 50% de las personas con placas de amiloide no desarrollan nunca la enfermedad.

Pero en el alzhéimer intervienen muchos otros factores, además de la deposición de beta amiloide u otros aspectos como la fosforilación o los ovillos fibrilares. Lo cierto es que ha habido un largo debate en la comunidad de alzhéimer sobre la hipótesis amiloide como la causa de la enfermedad. Por ejemplo, la hipótesis de la proteína tau señala que los amiloides son irrelevantes y que solo inician el proceso, y que la tau es la que realmente genera la patología.

En mi opinión, la solución será combinar estas dos hipótesis y probablemente añadir otras nuevas, porque hay muchos aspectos involucrados.

Una de las razones por las que finalmente se le ha prestado mucha atención en los últimos años a este tema ha sido por la aprobación de medicamentos de grandes farmacéuticas, como Biogen; sin embargo, su eficacia y éxito han sido muy limitados. En principio era una gran idea, pero lo que vemos ahora es que, incluso si administras esos medicamentos a un paciente, su eficacia es limitada.

Nosotros, al ser un laboratorio de neuroinmunología, nos centramos en la inflamación. Hemos mostrado en modelos preclínicos muy tempranos que, si apuntamos a mediadores inflamatorios específicos y si bloqueamos el complejo que produce algunas citoquinas responsables de la inflamación, como la interleucina 1 beta, podemos limitar significativamente la patogénesis de la enfermedad en modelos de ratón.

Esto sugiere, y es lo que nosotros pensamos, que hay un puente entre la patología amiloide, la patología de tau y la neurodegeneración, y que la inflamación es un elemento central en este proceso mecánico.

Así que pensamos que, si somos capaces de tratar algo como la neuroinflamación, eso se puede traducir en un enfoque muy eficaz para tratar enfermedades, no solo la enfermedad de Alzheimer, sino otras en las que las mismas citoquinas están activadas, como la enfermedad de Parkinson y la ELA, e incluso en los accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades.

Nuestra idea es que casi se podría tener un plan de tratamiento unificado esencialmente que pudiera golpear cada una de estas enfermedades, a través de la neuroinflamación, lo que proporcionaría eficacia.

¿Podremos ver en el futuro una revolución en la neuroinmunología como la hemos visto en el cáncer con la inmunoterapia?

Exactamente esa sería la idea. Creo que el advenimiento del bloqueo de los checkpoints o puntos de control para el tratamiento del cáncer ha supuesto un desarrollo especialmente beneficioso para aquellas personas que habrían fallecido a causa de la enfermedad y ahora están sobreviviendo; eso es absolutamente increíble.

La idea sería que podríamos ver la misma revolución en los próximos 20 años en el campo de la neurología, no solo en la enfermedad de Alzheimer, sino que esperemos que en muchas más.

Si somos capaces de tratar algo como la neuroinflamación, eso se puede traducir en un enfoque muy eficaz para tratar enfermedades, no solo la enfermedad de Alzheimer, sino otras en las que las mismas citoquinas están activadas, como la enfermedad de Parkinson y la ELA, e incluso en los accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades

Ha mencionado que está interesado en cómo el SARS-CoV-2 afecta al cerebro...

El SARS-CoV-2 es sin duda una de las grandes áreas de investigación con las que nos hemos topado, en particular para nosotros, los neuroinmunólogos. En los primeros momentos de la pandemia, investigamos qué es lo que estaba ocurriendo en muestras de tejido cerebral de análisis post mortem de los pacientes fallecidos por COVID. Y una de las cosas más singulares que empezamos a ver en los inicios era que no todas las personas tenían una cantidad de virus medible en el cerebro, mientras que en otros casos sí.

Tenemos muchas preguntas: ¿esto es así solo porque estamos analizando esos niveles y las personas que desafortunadamente han muerto de la enfermedad?, ¿qué cantidad de virus es la que realmente llega al cerebro?, ¿qué mecanismos gobiernan ese proceso?

Uno de los aspectos en los que estamos realmente interesados, en esta idea de SARS-Cov-2 y por qué es tan especial, es que hay una condición llamada encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (ME/CFS, por sus siglas en inglés), que durante años ha sido básicamente ignorada por la comunidad médica y la científica, debido al hecho de que desde un punto de vista clínico era casi imposible de diagnosticar.

Todos estos pacientes se quejan de fatiga crónica, dolor de cabeza, niebla mental, etc., síntomas que son muy similares al long COVID.

Decían: “Estuve enfermo, me recuperé, unos meses más tarde empecé a sentirme fatal otra vez”, y simplemente perpetuaban este proceso.

Muchos de ellos han pasado un calvario médico: análisis de sangre, tomografía computarizada de su cerebro, resonancia magnética, etc. Y los resultados no revelan nada malo en su cerebro, pero los pacientes siguen enfermos y los médicos acaban diagnosticando un problema de salud mental. Para la mayoría de los médicos, estos pacientes están esencialmente locos.

Lo curioso es que, mientras que la pandemia ha sido devastadora para mucha gente, para ellos ha supuesto que la comunidad médica haya abierto los ojos a una enfermedad con la que han estado lidiando durante los últimos ocho años: el síndrome de fatiga crónica.

Las similitudes son tan sorprendentes entre ME/CFS y el long COVID, que estamos aprendiendo mucho, y muchos grupos estamos descubriendo que hay similitudes entre ciertos virus que se cree que causan estas patologías, como el virus del herpes humano 6, en particular, y el SARS-CoV-2.

Pensamos que es plausible que, estudiando el síndrome de fatiga crónica y los virus que están asociados con la patogénesis típica del SFC, podamos saber mucho más sobre el coronavirus y viceversa.

¿Cuántas personas hay en el mundo con este síndrome?

Se calcula que solo en Reino Unido hay aproximadamente 3 millones de personas con este síndrome, y otros 3 o 4 millones en EE.UU. Esas cifras son muy conservadoras, así que está afectando a mucha más gente, aunque ni siquiera lo sepan.

Parece que la pandemia ha sido buena para algunas personas, ¿y para la ciencia?

Durante los primeros días de la pandemia, no sabíamos realmente con lo que estábamos tratando. Creo que esta es la primera vez en nuestra historia que hemos tenido un brote de enfermedad a este nivel.

Ha habido otros brotes de MERS, así como el brote original de SARS, pero estos se limitaron a regiones geográficas, incluso los brotes de ébola en África se limitaron a regiones geográficas, mientras que Estados Unidos y la mayor parte de Europa no se vieron afectados por esto.

Pero con el COVID estamos hablando de millones de personas, a lo largo del todo el planeta, afectadas.

Creo que ha estimulado el interés por la ciencia y ha demostrado que, si nos encontramos en un escenario en el que nos vemos obligados a hacer algo con inmediatez, tanto la ciencia académica como obviamente las empresas y la industria farmacéutica y biotecnológica son capaces de dar una respuesta.

Por ejemplo, basta recordar que la vacuna de la gripe tardó décadas en dar sus frutos para poder ser utilizada en la clínica.

Con el COVID ha ido todo mucho más rápido, aunque se puede argumentar que tal vez, en ciertos casos, demasiado rápido.

Porque, ante un nuevo virus que nadie ha conocido nunca, muchos laboratorios se pusieron a trabajar en él, tratando de llegar a una vacuna o una terapia o simplemente tratando de entender la biología básica del virus. Obviamente, va a haber datos que no son exactos. Y hay que denunciar también la falsificación de datos, un gran problema recientemente en la comunidad científica.

Al mismo tiempo, la pandemia ha ido en detrimento de otras áreas de investigación, y mucho de eso ha sido por la propia urgencia de dar una solución a la pandemia mundial.

Quizás uno de los aspectos más importantes ha sido el hecho de compartir información científica casi en tiempo real...

Sí, y creo que esa es una de las cosas más importantes que ha podido dejar la pandemia. El proceso de revisión por pares al que normalmente nos sometemos, que es muy riguroso en la mayoría de los casos, supone un retraso en la publicación de artículos, pero con las prisas por publicar los datos sobre la pandemia hemos tenido casi un acceso inmediato a muy buenos artículos, en su mayoría, pero también a otros muchos que son cuestionables en términos de validez en ciencia. Pero, al final, el hecho de publicar la información rápidamente es algo bueno para la comunidad científica.

Bradlee Heckman impartió el seminario ‘The good, the bad, the ugly: the diverse roles of Rubicon in the CNS’, invitado por la Dra. M.ª Ángeles Moro.