La convocatoria ERC-2020-COG de ERC Consolidator selecciona dos proyectos del CNIC
‘ProtMechanics-Live’, que dirige el Dr. Jorge Alegre, se basa en la experiencia única en mecánica e ingeniería de proteínas, biofísica, bioquímica y biología cardiovascular y permitirá investigar la mecánica de proteínas por primera vez en su contexto fisiológico funcionalmente relevante
‘AngioUnrestUHD’, que dirige el Dr. Rui Benedito, propone utilizar nuevas herramientas y métodos de investigación innovadores para avanzar en la comprensión de la biología de los vasos sanguíneos en distintos contextos fisiológicos y patológicos
Dos proyectos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) fueron sido seleccionados en la convocatoria ERC-2020-CoG de la Comisión Europea. ‘ProtMechanics-Live: Uncovering protein mechanics in physiology and disease’, dirigido por el Dr. Jorge Alegre, y ‘AngioUnrestUHD: Understanding and modulating vascular arrest with ultra-high definition’, dirigido por el Dr. Rui Benedito, recibirán 2 y 2,3 millones de euros para los próximos cinco años respectivamente.
En esta convocatoria, de los ocho proyectos ERC Consolidator en el área de Ciencias de la Vida concedidos en España, dos han sido para investigadores del CNIC. En total, la convocatoria ERC-2020-CoG de la Comisión Europea financió 22 proyectos en España en todas las categorías.
El objetivo principal del programa del European Research Council (ERC) es financiar ideas ‘fronterizas’ que pueden revolucionar la salud y la sociedad del futuro. Su criterio principal es apoyar la investigación de excelencia. Los proyectos financiados se enmarcan dentro del programa ERC Consolidator Grant, que se dirige a investigadores jóvenes que ya han demostrado gran liderazgo dirigiendo su grupo, pero aún están en una etapa de consolidación. El ERC es la primera organización europea que colabora en la financiación de proyectos de investigación fundamental basados en el criterio único de la excelencia científica de un investigador y de la fuerza innovadora de su idea, sin importar su nacionalidad o su campo de investigación.
Estudiando la mecánica de proteínas en su contexto
El laboratorio de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular, que dirige el Dr. Jorge Alegre, trabaja en la mecánica de las proteínas como un factor clave para la forma y función del corazón. “El proyecto ‘ProtMechanics-Live’ se basa en nuestra experiencia única en mecánica e ingeniería de proteínas, biofísica, bioquímica y biología cardiovascular, que ahora nos permitirá investigar la mecánica de proteínas, por primera vez, en su contexto fisiológico funcionalmente relevante”, afirma el Dr. Alegre.
Que las células y los organismos vivos en general responden al ambiente y a sus variaciones es algo ya conocido. Sin embargo, de entre esas condiciones ambientales a las que los seres vivos deben adaptarse, a menudo nos olvidamos de las fuerzas mecánicas que continuamente se ejercen sobre ellos, comenta el Dr. Alegre. “Esta relación entre las células y los componentes mecánicos de su entorno es sumamente importante, y detrás de ella se encuentra la explicación a numerosos fenómenos relacionados con la enfermedad, como la metástasis en el caso del cáncer, la aterosclerosis, o diferentes trastornos cardiovasculares, como las miocardiopatías en las que los mecanismos moleculares primordiales subyacentes siguen siendo esquivos”, explica el Dr. Alegre .
Aunque por métodos indirectos se ha podido inferir que la mecánica de proteínas debe de ser importante en estos procesos, “todavía no entendemos muy bien los mecanismos involucrados, fundamentalmente por la ausencia de métodos que puedan modular la mecánica de las proteínas en sistemas vivos”.
El proyecto, financiado con 2 millones de euros para los próximos cinco años, ahora tiene como objetivo superar las “barreras técnicas al progreso científico estableciendo la manipulación de la mecánica de las proteínas en células vivas y animales como un nuevo campo de investigación”.
En las últimas décadas, la ciencia se ha beneficiado del desarrollo de nuevas tecnologías que han permitido estudiar el comportamiento mecánico de las proteínas, últimas responsables a nivel molecular de que las células sean capaces de sentir y generar fuerzas. Estas técnicas han facilitado el acceso a la caracterización de las propiedades mecánicas de moléculas individuales, estudiadas una a una, lo que ha transformado el conocimiento que teníamos acerca de la relación entre las fuerzas y las moléculas biológicas. Sin embargo, estos métodos pioneros tienen una limitación: solo pueden aplicarse en sistemas simplificados en el laboratorio, muy lejos de un sistema vivo. ‘ProtMechanics-Live’ conseguirá trasladar estos estudios al entorno natural de las proteínas, la célula viva, para comprender cómo se integra la mecánica de proteínas con el resto de sistemas que permiten la vida. Estos estudios hasta ahora no resultaban posibles.
Tres son los objetivos planteados en esta innovadora propuesta. “Por un lado —asegura el Dr. Alegre— abordaremos las limitaciones tecnológicas actuales mediante la generación de modelos genéticos de pérdida y ganancia de función mecánica basados en la ingeniería de proteínas. Aplicaremos estas nuevas herramientas a la proteína gigante titina, un importante nodo de generación y detección de fuerza de los cardiomiocitos involucrada en diferentes enfermedades cardiacas”.
Una vez generadas las herramientas, continúa el Dr. Alegre , “las explotaremos para definir cómo las perturbaciones de la mecánica de la titina afectan a la función de los cardiomiocitos sanos y enfermos. Esperamos que, eventualmente, nuestros estudios puedan arrojar luz sobre la contribución de la mecánica de la titina al inicio y progresión de diferentes miocardiopatías, tanto de origen genético como adquiridas tras eventos como el infarto de miocardio”.
Es de destacar que, en su informe de evaluación, el panel de expertos internacionales que ha evaluado la propuesta comentó que había quedado “impresionado por la calidad de la misma, que se considera altamente innovadora”.
Biología de los vasos sanguíneos
‘AngioUnrestUHD: Understanding and modulating vascular arrest with ultra-high definition’, el proyecto que dirige el Dr. Rui Benedito, propone utilizar nuevas herramientas y métodos de investigación para avanzar en la comprensión de la biología de los vasos sanguíneos en distintos contextos fisiológicos y patológicos. “Este conocimiento nos servirá para identificar mejores estrategias para promover el desarrollo de vasos sanguíneos en la enfermedad cardiovascular isquémica, curar malformaciones vasculares o inhibir la angiogénesis en tumores”, explica el Dr. Benedito.
Sabemos, dice el jefe del Grupo de Genética Molecular de la Angiogénesis del CNIC, que la modulación terapéutica de la proliferación y migración de células vasculares es esencial para la inhibición eficaz de la angiogénesis en el cáncer o su inducción en la enfermedad cardiovascular.
Actualmente, se asume que un aumento en los niveles de factor de crecimiento o estimulación mitógena es beneficioso para la angiogénesis, ya que conduce a un incremento tanto de la proliferación como de la formación endotelial.
“Gracias al uso de innovadores enfoques genéticos y de imagen, hemos dilucidado un mecanismo dependiente del contexto desconocido hasta ahora, mediante el cual los entornos altamente mitogénicos (que estimulan la división celular) pueden ser perjudiciales para la angiogénesis y conducir a la detención del ciclo celular de las células endoteliales, lo que en última instancia reduce la eficiencia de la angiogénesis”.
Este mecanismo identificado, añade, “puede explicar el fallo de la angiogénesis funcional mediante terapias de suministro de factor de crecimiento vascular, como las que se utilizaban para tratar la enfermedad cardiovascular isquémica”.
El proyecto, financiado con 2,3 millones de euros para los próximos cinco años, postula que una mejor comprensión y modulación del proceso de detención hipermitogénica identificado puede permitir que la angiogénesis se induzca de manera más eficaz.
Su grupo, gracias a los avances recientes en la síntesis de ADN, la edición de genes CRISPR, la microscopía y las tecnologías de seguimiento de linajes celulares, ha desarrollado nuevas herramientas genéticas, modelos animales y métodos de amplia relevancia que permiten el estudio de la función genética con mayor fiabilidad y definición.
