Andrew R. Marks: “Si hubiera comenzado diciendo que quería curar la insuficiencia cardiaca, no habría llegado muy lejos”

Andrew R. Marks es Director y profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica Celular de la Universidad de Columbia. Ha publicado más de 200 artículos en los que ha aportado nuevos conocimientos sobre los mecanismos fundamentales que controlan la contracción muscular, la función cardíaca, la activación de los linfocitos y la función cognitiva. Ha descubierto nuevas causas de enfermedades humanas, como insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, distrofia muscular, diabetes y trastornos neurodegenerativos. En 1989, el Dr. Marks clonó el canal de liberación de calcio/receptor de rianodina tipo 1 (necesario para el acoplamiento de excitación-contracción en el músculo esquelético) y ha pasado su carrera trabajando para definir su regulación en la salud y la enfermedad. En 2000, descubrió que los canales de liberación de calcio intracelular “con fugas” (receptores de rianodina, RyR) contribuyen a la insuficiencia y arritmias cardíacas mortales, y posteriormente demostró que los canales RyR con fugas contribuyen a una capacidad de ejercicio deteriorada en la distrofia muscular y a anomalías cognitivas y conductuales en trastorno de estrés postraumático (TEPT) y enfermedad de Alzheimer. En 2005 desarrolló una nueva clase de medicamentos llamados Rycal® que reparan los canales RyR con fugas y tratan trastornos cardíacos, musculares y cerebrales en modelos animales. Actualmente se está probando un Rycal® en pacientes con una forma genética de distrofia muscular llamada miopatía relacionada con RyR1 (RyR1-RM), causada por mutaciones en los canales RyR que les hacen perder calcio y alterar su función muscular.

Su investigación ha aportado nuevos conocimientos sobre los mecanismos fundamentales que controlan la contracción muscular, la función cardíaca, la activación de los linfocitos y la función cognitiva. ¿Podría destacarnos los mayores avances obtenidos en este campo?

Desde hace muchos años se ha observado que los pacientes con enfermedades cardíacas, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca, presentan algún deterioro cognitivo. Tienen dificultades en la comprensión, problemas de memoria y en su función cognitiva normal, lo que podría dificultarles, por ejemplo, seguir las instrucciones de los médicos para el cumplimiento correcto de su tratamiento. Siempre se ha asumido que, debido a que los pacientes estaban enfermos, eran muy mayores y estaban tomando muchos medicamentos, el efecto combinado de eso dificultaba el funcionamiento normal del cerebro. Sin embargo, pensamos que, a lo mejor, era posible que fuera la propia insuficiencia cardíaca la que también afectara directamente al cerebro.

¿Cómo podríamos estudiar eso? La mejor manera, en nuestra opinión, fue utilizar un modelo animal. En este caso, un ratón, que por lo demás es normal y saludable, no un animal anciano, al que le provocamos una insuficiencia cardíaca para ver si había algún efecto en el cerebro, independientemente de cualquier medicación u otros factores. Lo que encontramos fue que, al probar la función cognitiva del ratón, es decir, su capacidad para realizar pruebas que miden la memoria y el aprendizaje, observamos un deterioro en la memoria y el aprendizaje en los ratones con insuficiencia cardíaca.

Luego nos preguntamos: ¿Qué está causando esto? Encontramos diferentes señales anómalas en los cerebros de los ratones. Posteriormente, a partir de muestras de personas con insuficiencia cardíaca, hallamos señales similares que eran anómalas, lo que sugiere que, además de afectar al corazón, la insuficiencia cardíaca tiene un efecto sistémico en todo el cuerpo que afecta a otros órganos; y uno de esos órganos es el cerebro. El efecto es deteriorar la capacidad de recordar y aprender, lo que creemos que podría ser una diana terapéutica.

Una de las causas que descubrimos fue una fuga de calcio dentro del cerebro, muy similar a una fuga de calcio dentro del corazón que habíamos descubierto anteriormente. Desarrollamos un fármaco de molécula pequeña que puede corregir esa fuga. Y cuando tratamos a los ratones con ese medicamento, observamos que se mejoraba su función cognitiva, además de la cardíaca. Por último, desarrollamos un medicamento que afectara preferiblemente al cerebro, no al corazón, y pudimos demostrar que podíamos separar el beneficio para el corazón del del cerebro.

En conclusión, pensamos que parte del síndrome de insuficiencia cardíaca es un deterioro de la función cognitiva que podría ser potencialmente tratable. Y el impacto en los pacientes podría ser una mejora en su calidad de vida, en su capacidad para escuchar y seguir las indicaciones del médico, que a menudo son bastante complejas sobre medicamentos, pruebas y cambio de estilo de vida. Pensamos que es un aspecto completamente nuevo a la hora de tratar a los pacientes con insuficiencia cardíaca, que, como se sabe, es la principal causa de muerte en el mundo desarrollado.

¿Han llegado ya a los ensayos clínicos en personas?

Tenemos un fármaco muy similar que ya está en ensayos clínicos para formas raras hereditarias de enfermedades cardíacas, una de ellas es una arritmia rápida del corazón que ocurre con el ejercicio y se debe a una fuga de calcio en el corazón. Actualmente estamos realizando un ensayo en la Clínica Mayo y en el Academisch Medisch Centrum (AMC) de Ámsterdam. Si los resultados son positivos, podríamos contactar con un laboratorio farmacéutico para realizar un gran ensayo clínico en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que el medicamento podría mejorar potencialmente la función del corazón, reducir las arritmias, pero también podría beneficiar al cerebro. El fármaco que estamos probando ahora podría usarse tanto para el corazón como para el cerebro.

Es importante entender que cuando tienes una enfermedad tan complicada e impactante como la insuficiencia cardíaca, ésta va a afectar a todas las partes del cuerpo

Cada vez está más clara la conexión entre el corazón y el cerebro.

Es importante entender que cuando tienes una enfermedad tan complicada e impactante como la insuficiencia cardíaca, ésta va a afectar a todas las partes del cuerpo. Así, para tratar a los pacientes de manera óptima necesitas no solo dirigirte al corazón, sino también al resto del cuerpo. Por ejemplo, otra cosa relevante es que los pacientes con insuficiencia cardíaca también tienen el sistema músculo esquelético debilitado. Y cuando vas al hospital y le preguntas a un paciente con insuficiencia cardíaca qué le preocupa, no dicen “mi corazón está débil”, sino “yo estoy débil”. Otro hallazgo que hicimos es que el mismo proceso que debilita el músculo cardíaco también afecta al músculo esquelético, y el músculo esquelético es necesario para la respiración, por ejemplo, pero también para el ejercicio, y los pacientes con insuficiencia cardíaca tienden a tener problemas respiratorios y mucha debilidad. Pensamos que esto también es un aspecto muy relevante para el tratamiento del paciente. El medicamento que estamos desarrollando también puede mejorar la función del músculo esquelético.

La enfermedad cardiovascular es ya una pandemia mundial. ¿Qué se puede hacer en términos de prevención?

El Dr. Valentín Fuster (Valentín) es un experto mundial en esto. Se ha demostrado que el estilo de vida, como fumar, la dieta, el ejercicio, y, obviamente, el colesterol son determinantes en la enfermedad cardíaca. Creo que, y sé que el Dr. Fuster se centra en esto, la capacidad para identificar estos factores de riesgo, medirlos y modificarlos es lo más importante. Nosotros trabajamos en tratar al paciente después de que haya ocurrido la insuficiencia cardíaca. Pero resulta muy importante prevenir el ataque al corazón que causa la insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, pienso que hacer que las personas cambien su comportamiento es probablemente lo más difícil. Por ello, tenemos que hacer ambas cosas. Sería insensato asumir que podamos prevenir completamente la insuficiencia cardíaca por lo que necesitamos mejores formas de tratarla. Actualmente los tratamientos se centran en los síntomas de la insuficiencia cardíaca, no en la causa. En mi laboratorio estamos tratando de centrarnos en la causa de la insuficiencia cardíaca, que en este caso creemos que incluye esta fuga de calcio. La esperanza sería desarrollar medicamentos seguros y fáciles de tomar que no sean muy caros, que puedan tratar a los pacientes y mejorar su calidad de vida. Y luego, si pudiéramos combinar eso con la prevención, sería una mejora muy dramática en la condición humana y también reduciría los costes de atención médica, que son uno de los grandes problemas para la sociedad.

Pienso que hacer que las personas cambien su comportamiento es probablemente lo más difícil

¿Siempre ha estado interesado en la medicina?

El Dr. Fuster lo sabe muy bien porque me conoció cuando era mucho más joven y estaba aprendiendo a ser cardiólogo en el Massachusetts General Hospital en Boston. El Massachusetts General Hospital en Boston es un hospital muy famoso por su servicio de cardiología y el tratamiento de las enfermedades cardíacas. Así que me interesé en este campo y quise ser parte de esa misión de tratar las enfermedades cardíacas. Pero posteriormente decidí centrar mi carrera en la ciencia básica y mi idea no era tratar la insuficiencia cardíaca o la restenosis post-revascularización coronaria, sino realmente entender los fundamentos de cómo funciona el corazón. Tuve mucha suerte al poder trabajar en algo que eventualmente se convirtió en un objetivo potencial para el tratamiento. Pero aconsejaría a los jóvenes que están comenzando en la investigación, y en concreto en el campo de la enfermedad cardíaca, que no intenten curar la insuficiencia cardíaca o las arritmias o algo que es muy difícil de hacer y que también ha sido un desafío durante muchas décadas, sino más bien estudiar algo fundamental. Hacer una pregunta básica importante. Realizar experimentos difíciles y estar atentos y hacer conexiones que vendrán más tarde. Creo que, si hubiera comenzado diciendo que quería curar la insuficiencia cardíaca, no habría llegado muy lejos. Pero comencé estudiando un canal de calcio en particular y eso condujo a todos estos otros descubrimientos