Guillermo Oliver

El laboratorio del Dr. Guillermo Oliver se centra en comprender cómo cada tipo de célula y órgano adquiere todas sus características morfológicas y funcionales específicas y únicas durante la embriogénesis. Su objetivo es diseccionar los diferentes procesos celulares y moleculares que hacen que cada órgano sea único y perfecto. El Dr. Oliver ha participado en el Programa de Investigadores Visitantes de la Fundación Jesús Serra en el CNIC.

¿Cómo conoce el Programa de Investigadores Visitantes del CNIC de la Fundación Serra?

Gracias a mi amistad con Miguel Torres, que se remonta a 1992. Estuvimos juntos en el Instituto Max Planck (Alemania) y, a través de los años, hemos continuado nuestra amistad que nos ha llevado a colaborar en varios proyectos diferentes de interés mutuo. La idea original era venir en 2021, pero por el COVID se tuvo que posponer para 2022.

Ha sido una experiencia lindísima. He interaccionado con muchas personas con intereses científicos variados y, en particular, destaco mis conversaciones con los estudiantes y mi participación en varios seminarios institucionales y de grupos. Para mí ha sido de lo más satisfactorio, y creo que para ellos también. Y no solo porque hemos abordado temas científicos, sino sobre todo por otros aspectos relacionados con la carrera científica, el futuro de la ciencia en España, etc. He podido conocer a estudiantes muy comprometidos pero, también, a otros que están muy temerosos de las posibilidades laborales a futuro.

Además, soy optimista de que mis interacciones con varios grupos en el CNIC posibilitarán colaboraciones en el futuro cercano.

¿Cómo ha sido la relación con los estudiantes en el CNIC?

Me he dado cuenta de que la actual generación de estudiantes es totalmente distinta a la mía. Yo vengo de un país pequeño, el Uruguay, y cuando yo era estudiante había muy pocas oportunidades para hacer ciencia, y sabía que tenía que salir fuera de mi país para avanzar en mi carrera científica. Lamentablemente, de mis interacciones con los estudiantes del CNIC he percibido que tienen una gran incertidumbre en cuanto a posibilidades laborales en el terreno científico. A muchos de ellos les asombra que nosotros hayamos mantenido la pasión por la ciencia a pesar de todas las dificultades con las que nos hemos enfrentado. Aunque comparten esa pasión, quieren equilibrarla mejor con otras cosas importantes en la vida. Las prioridades son distintas. ¿Dónde está la fórmula?, me han preguntado. Muchos de ellos no consideran como prioridad el salir de España a hacer un postdoc porque piensan que, si se marchan al extranjero, conseguir un trabajo estable en el terreno científico en España les será muy difícil, si no imposible. Y eso me preocupó y me dio tristeza. Sin duda el CNIC tiene de los mejores estudiantes de España. Son brillantes y me ha impresionado hablar con ellos. Pero muchos tienen dudas importantes en cuanto a las posibilidades de acceder a una posición en España a su regreso, así como de las dificultades para obtener financiación.

Sabemos que no es fácil conseguir una plaza en España, vamos a ser realistas, pero no lo es en ninguna parte del mundo; la competencia ha sido y será muy dura. Pero lo que yo les digo es que por lo menos se den la oportunidad, después de 5 años de doctorado, de hacer un postdoc y no se queden con las ganas y luego se arrepientan. Hagan un postdoc y después deciden, les sugiero. El postdoc puede ser la mejor experiencia de su vida profesional. Algunos dudan y piensan en seguir su carrera en la industria biotecnológica y farmacéutica. ¿Qué industria?, les digo. En España casi no hay. Además, me da la impresión de que muchos tienen un concepto muy naive de lo que es trabajar en la industria. Muy pocos van a ser los CEOs, y la verdad es que la mayoría van a ‘pipetear’. Y para eso no hace falta un doctorado. Con esto no pretendo decir que todos ellos deban ser científicos pero, entonces, ¿para que invirtieron 5 años haciendo un doctorado? Tengo la satisfacción de pensar que he convencido a dos que lo tenían muy dudoso y van a irse a hacer un postdoc al extranjero.

“Sin duda el CNIC tiene de los mejores estudiantes de España. Son brillantes y me ha impresionado hablar con ellos”

¿Cuáles cree que son sus principales preocupaciones?

Hay muchas razones: un poco es el país, un poco la institución, y también es la forma de pensar en su futuro por los propios estudiantes. Sin duda hay una cuestión cultural, económica, el temor a dejar a la familia, amigos, país, ya que muchos siguen viviendo todavía con sus padres. En España, como también ocurre en mi país, no existe la cultura que hay en sitios como EE.UU. de irse de casa al empezar la universidad. Por otro lado, creo que también puede haber un tema de comodidad; tal vez algunos decidieron empezar un doctorado debido a que ofrecía un salario decente, pero la pasión necesaria para ser científico no estaba presente en un principio. Es posible que la generación de Miguel [Torres] y la mía fuéramos muy naive y lo único que nos preocupó fue la pasión científica; el resto, es decir, conseguir trabajo y un salario decente llegó con mucho esfuerzo y dedicación. Yo comprendo cuando los jóvenes hoy quieren tener una vida más balanceada personal y familiar, y lamentablemente la ciencia es muy egoísta en ese punto.

Mi sugerencia a los estudiantes: si no lo intentas, entonces te va a quedar la duda siempre. Me preocupa el hecho de que se pueda perder un capital humano tan rico como el que tiene el CNIC.

Cuando nos conocimos Miguel [Torres] y yo, los dos nos fuimos con nuestras familias y no hablábamos alemán. Fue duro, pero no cambio esa experiencia por nada. Siempre digo que la experiencia de postdoc es única y es el mejor momento de la etapa académica. Como estudiante, eres estudiante; cuando eres líder de grupo, tienes un montón de tareas burocráticas, papeleo, que es odioso; pero como postdoc, es el único momento de tu vida en que te pagan para hacer lo que te gusta y no tienes mayores responsabilidades (a veces una familia). Además, el futuro depende de ti, del esfuerzo, las horas que dediques es decisión tuya, porque es para tu futuro.

Un problema que he percibido en el CNIC es que aquí hay muy pocos postdocs extranjeros, lo cual me sorprende siendo una institución de primera categoría. Pienso que si los estudiantes estuvieran rodeados de postdocs extranjeros tendrían otra visión. No encuentro otra explicación de que tienen miedo a no hablar español. Un centro como el CNIC, y en Madrid, debería ser más que atractivo para un postdoc.

Cuando un doctorando decide irse a hacer un postdoc, va convencido de que quiere triunfar y contagia ese entusiasmo y persistencia. En cambio, cuando tienes solo estudiantes con muchas dudas y negativos acerca del futuro científico, se genera una corriente de retroalimentación pesimista.

Muchos estudiantes me han dicho que están estresados. Y yo les digo: ¿qué trabajo hay en el que no se esté así? Evidentemente su visión de la vida es diferente, con un comprensible mayor equilibrio entre su vida personal y laboral; pero si tienes la pasión de hacer ciencia, hay que esforzarse y buscar cómo generar ese equilibrio.

Casualmente durante mi estancia se ha formado en el CNIC un grupo para asesorar e interactuar con los estudiantes.

Su grupo es líder en biología del desarrollo embrionario. En los últimos años se habla cada vez más de la posibilidad de regenerar el corazón. ¿Cómo de realista es esta línea de trabajo?

El dogma en el campo del corazón es cómo reparar el corazón después de un infarto. Esa es claramente la pregunta del millón de dólares. Todos sabemos que el corazón no se repara, en el sentido de que no hay proliferación de cardiomiocitos.

Muchos grupos científicos trabajan ahora con células madre como manera de generar nuevos cardiomiocitos e inducir la proliferación. El problema con células madre es que pueden tener efectos secundarios no deseados, como ya se sabe.

Hace 5 o 6 años se empieza a tener más conocimiento sobre la vasculatura linfática. Se sabe que, después de un infarto, los vasos linfáticos invaden la región afectada y su efecto es que protegían el corazón y mejoraban la función cardíaca .

En 2020, publicamos en Nature un estudio que mostraba que las células linfáticas secretan factores, en concreto en este caso una proteína que se llama relina. Dicha proteína tiene un efecto triple.

En primer lugar, durante el desarrollo embrionario de ratón, para que el corazón crezca el tamaño normal: cuando no hay relina, el corazón es 1/3 más pequeño, lo que es un resultado absolutamente sorprendente, porque nunca pensamos que los linfáticos pudieran tener esa función.

“Mi sugerencia a los estudiantes: si no lo intentas, entonces te va a quedar la duda siempre. Me preocupa el hecho de que se pueda perder un capital humano tan rico como el que tiene el CNIC”

Además, vimos que también se necesita relina para la regeneración y reparación del corazón de ratón. Es decir, es importante para ayudar a la regeneración, muy importante para la reparación en el adulto luego de un infarto. Hemos visto que, si ponemos relina en el corazón en el momento del infarto, la actividad cardíaca mejora, y si la quitamos, empeora.

Y eso se produce no porque mejora la proliferación de cardiomiocitos, sino porque, en nuestro caso, lo que hace relina es reducir la muerte del cardiomiocito y disminuir la zona infartada, y eso mejoraba como consecuencia la función cardíaca. Ello no quiere decir que los linfáticos no cumplan con sus funciones tradicionales, como eliminar células muertas y circular células inmunes, pero una función importantísima es producir relina, que reduce la muerte celular y el infarto. La pregunta era: ¿cómo se forman los nuevos linfáticos? Y eso es lo que explicaba este nuevo artículo que publicamos recientemente en The Journal of Clinical Investigation (JCI) al mostrar que hay una proteína, VEGFC, que es fundamental para estimular el crecimiento de los linfáticos, que se induce en macrófagos cuando estos atrapan a los cardiomiocitos que están muriendo en el área infartada. Esos nuevos linfáticos producen relina.

Lo importante de este artículo fue que cerraba el círculo. Ahora sabemos que cuando hay una lesión cardíaca aparecen los macrófagos, que traen esta proteína VEGFC, y dicha proteína hace que crezcan los linfáticos en el área infartada, y estos nuevos linfáticos tienen una función doble: producir relina, que reduce la muerte celular y el área infartada, y por otro lado la clásica función inmunológica que es traer células inmune.

Además, pensamos que esto ocurre no solo en el corazón, sino que es muy factible que esto sea una función más genérica, porque ahora hay más y más evidencia de que los vasos linfáticos tienen un rol benefactor o negativo en muchas enfermedades del corazón, en enfermedades neurológicas, alzhéimer, párkinson o en obesidad.

¿Se puede promover este proceso? Y si se promueve, ¿qué efectos tendría?

Sí se puede promover, aunque no de la manera que se hacía hasta ahora, que es usar adenovirus que se inyectan en el corazón, ya que terapéuticamente no funciona y es riesgoso. Si hubiera una manera de promover el crecimiento de los linfáticos se tendría que hacer con controles, debido a los posible efectos adversos. Promover un crecimiento limitado de linfáticos no creo que fuera adverso, más bien al contrario.

Nosotros ahora estamos intentando determinar el efecto en los vasos linfáticos de producir relina. Sin embargo, el problema de producir relina es que se trata de una proteína demasiado grande, entonces no se puede empaquetar en virus.

Tenemos un modelo de ratón que produce relina y estamos siguiendo esta línea de investigación y queremos eventualmente pasar a otro modelo más cercano al humano, como el cerdo.

Por otro lado, tenemos datos también que vinculan el rol de la parte metabólica de los linfáticos, que es muy importante en el infarto de miocardio.

Hemos demostrado con una mutante de mitocondria que, si alteras el metabolismo de los linfáticos, de alguna manera también impacta el rol de los linfáticos en la mejora de la actividad cardíaca. Esta es otra de las áreas que estamos siguiendo: tratar de entender relina, linfáticos y metabolismo, ver cómo se correlacionan.

En el momento que identificamos relina mediante proteómica, tenemos cerca de 30 moléculas candidatas que podrían hacer lo mismo en el corazón o en muchos otros órganos. Tenemos evidencias de que seguramente ocurra lo mismo en el pulmón, en el riñón y en el hígado.

La idea de que los linfáticos tengan un rol en el desarrollo de un órgano y su protección era algo totalmente inesperado. Se esperaba de los vasos sanguíneos, pero no de los linfáticos.

¿Cómo valora su experiencia en el CNIC?

Ha sido un curso acelerado de cardiología en tres meses. Durante mi estancia en el CNIC, he hablado con las ‘vacas sagradas’ en el campo de la biología del desarrollo y de la cardiología. De una manera u otra, todos trabajan en el corazón, pero con distintos enfoques: área del sistema inmune, más metabólica, más clínica. Para mí eso ha sido muy beneficioso.

Pero, por otro lado, me ha generado muchísimas más dudas de las que tenía antes de venir a Madrid. Ahora, de pronto, me doy cuenta de que sé mucho menos de lo que pensaba.

Mi única frustración es no haber conseguido postdocs para mi laboratorio; estaba seguro de que iba a convencer a alguno de venir a mi laboratorio de Chicago a ayudar en algunos de estos proyectos.

¿Se considera un buen mentor?

Lo que más disfruto de mi carrera es ser un mentor. Siempre digo que es como criar a un hijo: si le va mal, yo sufro; si le va bien, estoy feliz. Si me preguntas qué me llena de orgullo, te diría que es cuando estoy en una conferencia y la persona que presenta una de las charlas ha sido postdoc en mi laboratorio. Tengo muy buena relación con casi todas las personas que han pasado por mi laboratorio desde hace muchos años. Hablamos muy a menudo y aprendemos todos. Y me doy cuenta de que hoy no soy el mismo que era hace 20 años.

En general, cuando entrevisto a una persona para un postdoc soy un poco obtuso. Para mí la clave es por qué quieren venir a mi laboratorio. Es fundamental que vengan no porque quieren un trabajo, sino porque eligieron mi línea de investigación y mi laboratorio.

Y la segunda es que quieran tener su propio grupo. Si me dicen: “Bueno, no sé si quiero seguir en la universidad o en la industria o hacer otra cosa...”, no es que tenga nada en contra, pues todas las opciones son válidas si uno está satisfecho con la elección, pero para postdoc en mi laboratorio prefiero candidatos que al menos quieran intentar tener su propio grupo de investigación, lo cual será, de su parte, un compromiso tremendo. Porque el día que yo le digo que sí, durante 4 o 5 años voy a hacer todo lo posible para que a esa persona le vaya bien, y me voy a esforzar para que consiga el mejor trabajo posible. Y eso para mí es un compromiso muy serio. Yo no te puedo prometer que vas a tener tu grupo, no, pero lo voy a intentar.

Mi gran orgullo es que el 90% de la gente que ha pasado por mi laboratorio hoy son exitosos jefes de grupo alrededor del mundo, y eso no es una casualidad. A los estudiantes del CNIC les he tratado de convencer de que van a venir a un área de investigación que es hot y en el que las posibilidades de obtener un trabajo son muy altas, pero no tuve suerte.

¿Cómo valoraría el Programa de Investigadores Visitantes de la Fundación Jesús Serra?

La beca de la Fundación Jesús Serra ha sido excepcional. Lo que más le agradezco es haberme forzado a tomar la decisión de hacer un break de 3 meses. Y eso es valioso. Es la primera vez en mi carrera de más de 30 años que lo he hecho. Aunque la realidad es que no me lo he tomado como sabático y he seguido trabajando en mi laboratorio, a distancia. Ha habido muchos días que he dormido 3 o 4 horas. Eso ha sido un poco la parte extenuante de la situación.

Pero, a pesar de ello, se lo recomiendo a todos mis colegas. Ver las cosas desde una perspectiva un poco más distante me ha servido para pensar y reflexionar más tranquilo, sin la presión diaria de estar en la oficina.